Das Deltagebiet des Mekong wurde im 18. und 19. Jahrhundert nur schwach besiedelt, da großflächige Seuchen herrschten. Es gehörte zunächst zum Königreich der Khmer und wurde später von der vietnamesischen Lê-Dynastie und endgültig von der Nguyễn-Dynastie an Vietnam angegliedert. Es wird heute noch von den Kambodschanern „unteres Kambodscha“ (Kamputschea Krom) genannt. Der großflächige Reisanbau wurde erst in der französischen Kolonialzeit begonnen, wobei die Anbaufläche bis 1930 um etwa das Zehnfache vergrößert wurde.[1] Während des Vietnamkrieges war das Mekong-Delta einer der Hauptschauplätze der Kämpfe zwischen den FNL-Guerilleros und den US-Streitkräften.

Die Roten Khmer beanspruchten das Mekong-Delta aus den genannten historischen Gründen und griffen wiederholt das vietnamesische Grenzgebiet an. Verschleppte Vietnamesen wurden häufig im berüchtigten Gefängnis Tuol Sleng ermordet (im Museum sind ihre Fotos ausgestellt). Diese Aggressionen bildete die wohl wichtigste Begründung für den Einmarsch vietnamesischer Truppen in Kambodscha im Jahr 1978, der zum Sturz der Roten Khmer führte.